אונקוגן

אונקוגן (oncogene) הוא גן ששינוי בו עלול לגרום להתמרה סרטנית. האונקוגנים נובעים בדרך כלל מפרוטו-אונקוגנים (proto-oncogenes), גנים תקינים שמקודדים לחלבונים המעורבים בחלוקת התא, בצמיחה, בבקרת איכות ה-DNA ובמוות תאי מתוכנן. "מוות תאי מתוכנן" הוא אפופטוזה, תהליך שבו התא הורס את עצמו בצורה מבוקרת. כאשר פרוטו-אונקוגן מפעיל את פעילותו ללא בקרה, התוצאה עלולה להיות חלוקה תאית מואצת ובלתי מבוקרת, שמובילה לגידול סרטני. לרוב נדרשת פעילות משולבת של מספר אונקוגנים כדי לגרום להתמרה מלאה.

האונקוגן הראשון שנמצא היה src, שזוהה ב־1970 ברטרו-וירוס הגורם לסרקומה בעופות. ניסויים הראו שהמקור של אונקוגנים אינו תמיד נגיפי: וירוסים יכולים לקלוט מקטעים מהגנום המארח ולשאת אותם. ניסוי עם נגיף של אבלסון הוביל לזיהוי abl, והמחקר של בישוף וורמוס ב־1976 הראה שרצפים דומים ל-src קיימים בגנום תאים בריאים. על גילוי המקור התאי של אונקוגנים זכו הם בפרס נובל ב־1989.

גורמי גידול (חלבונים שמעבירים אותות חוץ-תאיים לעידוד חלוקה) יכולים להפוך לאונקוגנים אם הם מופרשים בצורה מופרזת. קולטני גורמי גדילה הם חלבונים בממברנת התא שמקבלים אותות חיצוניים. רבים מהם הם קולטני טירוזין קינאז, אנזימים שמוסיפים קבוצת זרחן לחומצה אמינית טירוזין בחלבונים אחרים. פעולתם מפעילה שרשרת אותות בתוך התא שמגיעה לגרעין ומשנה ביטוי גנים.

דוגמאות חשובות: קולטנים כמו EGFR, PDGFR ו-HER2/neu; מעבירים אותות וציטופלסמיים כמו src ו-ABL; חלבוני GTPase כמו Ras; וחלבוני תיעתוק כמו myc, fos ו-jun. חלבוני Ras נפוצים במוטציות נקודתיות, ונמצאים ב־כ־25% מהמקרים בסוגי סרטן רבים.

חלבוני משפחת bcl-2 מדכאים אפופטוזה. כאשר bcl-2 מופעל יתר על המידה, הוא מונע מוות תאי מתוכנן וכך תאים פגיעים לחלוקה לא מבוקרת. משפחות נוספות עשויות לעבוד באותו מנגנון.

גם מולקולות RNA שאינן מקודדות לחלבון יכולות לתפקד כאונקוגנים. lncRNA (RNA ארוך לא מקודד) הן מולקולות מעל 200 נוקלאוטידים שמשפיעות על בקרה של ביטוי גנים ותהליכים תאיים. דוגמה בולטת היא PVT1, שזוהה במקרים שונים של סרטן; PVT1 מעודד חלוקה תאית ומונע אפופטוזה על ידי עיכוב מיקרו‑RNA שמשתתפים בבקרה על חלבונים.

פרוטו-אונקוגן הופך לאונקוגן כשמתרחש שינוי גנטי שמוביל להפעלה בלתי מבוקרת שלו. יש שלושה מנגנונים עיקריים: מוטציות (לעיתים להחלפת חומצת אמינו בודדת), הכפלת גנים (ביטוי יתר בגלל עותקים רבים) ושינויים כרומוזומליים.

מוטציות נקודתיות נפוצות בחלבוני ras. הכפלת גנים מופיעה למשל במשפחות myc, erb B ו-ras ומצויה בסוגי סרטן שונים. ארגון מחדש של כרומוזומים יכול ליצור איחוי גנים, כמו כרומוזום פילדלפיה: טרנסלוקציה בין כרומוזום 9 ל־22 יוצרת חיבור בין BCR ל-ABL1. הגן המאוחה מקודד לחלבון טירוזין קינאז פעיל כל הזמן, והוא סמן בחולה עם לוקמיה מיאלואידית כרונית (CML).

אונקוגן הוא גן שיש בו שגיאה. שגיאה כזו עלולה לגרום לתאים להתחלק יותר מדי. פרוטו-אונקוגן הוא גן רגיל שעוזר לתא לגדול. אם הוא משתבש, הוא הופך לאונקוגן.

מדענים גילו אונקוגנים לראשונה בנגיפים שמדביקים תרנגולות. אחר כך מצאו שגם בגנום של בעלי חיים יש גנים דומים. כך הבינו שאונקוגנים יכולים להגיע מהגוף עצמו.

גורם גידול הוא חלבון ששולח הודעה לתא להתחלק. קולטנים על פני התא מקבלים את ההודעה. יש קולטנים חשובים בשם EGFR ו-HER2. חלבונים אחרים בתא מעבירים את ההודעה פנימה, כמו Ras.

יש גם חלבונים שמבטלים מוות תאי מבוקר (אפופטוזה). אפופטוזה היא דרך שהתא בוחר להיעלם כשמשהו לא תקין. חלבון בשם bcl-2 מונע אפופטוזה, וזה עלול לעזור לתאים חולים להישאר בחיים ולחלק את עצמם.

יש גם RNA שאינו הופך לחלבון. קוראים לזה lncRNA. חלק מהם יכולים לעודד חלוקה תאית. דוגמה היא PVT1, שנמצאה במכילים שונים של סרטן.

יש שלוש דרכים עיקריות: שגיאות קטנות בגן (מוטציה), שכפול של הגן הרבה פעמים (הכפלת גנים), או החלפה בין חלקים של כרומוזומים. החלפה כזו יוצרת לעיתים גן מאוחד חדש. דוגמה מפורסמת היא כרומוזום פילדלפיה, שבו נוצר חיבור בין שני גנים. חיבור זה יוצר חלבון פעיל מאוד, שמעודד חלוקה לא מבוקרת של תאים.