וארפרין

וארפרין (warfarin), בשמה המסחרי בישראל קומדין (Coumadin), היא תרופה נוגדת קרישה (אנטיקואגולנטית, מעכבת קרישת דם) הניתנת לאנשים בסיכון לקריש או תסחיף דם. לתרופה חלון תרפויטי צר, ולכן יש לנטר את פעילותה בבדיקות דם תכופות. הבדיקות הנפוצות הן PT (prothrombin time) ו-INR (international normalized ratio), שנמדדות כדי להתאים את המינון.

הוורפרין מעכב את התהליך הכימי שמפעיל את פקטורי הקרישה התלויים בוויטמין K. פקטורים אלה (2, 7, 9 ו-10) מיוצרים בכבד ונחוצים לבניית קריש דם. וארפרין מונע קרבוקסילציה (תהליך הפעלת החלבונים) על ידי חסימת מטבוליזם הוויטמין K, ולכן הפקטורים נשארים פחות פעילים. כשערכי INR גבוהים מאוד (למשל מעל 10) יש סכנה לדימום, וטיפול בויטמין K עשוי לשמש לתיקון המצב.

קומדין דורש בדיקות דם שגרתיות, לעתים אחת לשבוע עד שלושה שבועות, וכוון המינון משתנה לפי תוצאות הבדיקות. הוא מגיב עם תרופות ומזונות רבים, מה שמקשה על שמירה על טווח טיפולי יציב. במחקר בקרב 906 מטופלים נמצא שכאמור כחצי מהזמן הם לא היו בטווח ה-INR הרצוי (2, 3), ושכ-2/3 לא היו מאוזנים היטב, בעיקר נשים מבוגרות. הסיכון העיקרי בשימוש נוגדי קרישה הוא דימום; כדי להעריך את הסיכון הזה משתמשים בסולם שמכונה HAS-BLED.

בפועל, תופעת הקרישה התגלתה בתחילת המאה העשרים כשפרות מתו מדימום לאחר שאכלו חמץ של תלתן מתוק. וטרינרים וחוקרים גילו שהעובש במזון יצר חומר שנוגד קרישה. ב-1940 זוהה המרכיב כמוצא של קומרין, וב-1941 נמסר לשוק המוצר dicoumarol. קארל פאול לינק פיתח ב-1948 את הווארפרין, במקור כרעל עכברים. המחקר הרפואי החל בשנות החמישים, וב-1954 אושר הווארפרין לשימוש בבני אדם. ב-1978 התגלה מנגנון הפעולה המדויק כמעכב של אנזים אפוקסיד רדוקטאז המשפיע על ויטמין K.

קומדין קיים כ-racemate, כלומר תערובת שווה של שני אננטיומרים (צורות מראות של המולקולה), ה-R וה-S.

בגלל הקשיים בטיפול בקומדין פותחו נוגדי קרישה חדשים (NOACs), הפועלים על ידי עיכוב טרומבין (פקטור II) או פקטור Xa. בישראל מאושרות שלוש תרופות כאלה. הן מיועדות למניעת תסחיפים בחולים שלא יכולים לקבל קומדין, בפרפור פרוזדורים שאינו על רקע מסתמי (בהתאם לקריטריונים כמו CHADS2) ובמקרים לאחר ניתוח החלפת מפרק ירך או ברך. היתרון הוא שאין צורך בניטור INR שגרתי. החסרונות הם חוסר בבדיקה פשוטה לניטור פעילותן ובחוסר נרחב של אנטידוטים לטיפול בדימום. גם קומדין וגם נוגדי הקרישה החדשים אסורים בהריון, כיוון שאין מספיק נתונים על בטיחות בעובר.

וארפרין (warfarin), בשם המסחרי קומדין, היא תרופה שמונעת קרישת דם. קרישת דם, יצירת גוש שמפסיק דימום. תרופה זו ניתנת לאנשים בסיכון לקרישי דם.

התרופה צריכה בדיקת דם רגילה. בדיקות אלה נקראות PT ו-INR. INR מודד כמה מהר הדם נדבק.

ווארפרין פועל על חומרים בכבד שנקראים פקטורי קרישה (מספרים 2, 7, 9 ו-10). הוא פוגע בדרך שבה ויטמין K מפעיל את הפקטורים האלה. אם הערכים גבוהים מדי, אפשר לקבל טיפול בויטמין K כדי להוריד את הסיכון לדימום.

קומדין עלול לשנות את ההשפעה שלו לפי תרופות ומזון. לכן רופאים מבקשים בדיקות תדירות ולהתאים מינונים. לא תמיד קל להגיע לערכים הנכונים וכתוצאה מכך חלק מהמטופלים לא היו בטווח הרצוי.

בתחילה גילו חקלאים שפרות שניזונו מתלתן מקולקל דיממו. חוקרים מצאו שהעובש הכיל חומר שמונע קרישה. ב-1941 שווק dicoumarol. ב-1948 פותח הווארפרין. בשנות החמישים התחילו להשתמש בו בבני אדם.

קומדין מורכב משתי צורות מראות של אותו מולקל, R ו-S.

יש תרופות חדשות שלא דורשות בדיקות INR קבועות. הן מעכבות חלבונים חשובים בקרישה, כמו טרומבין ופקטור Xa. בישראל מאושרות כמה מהן. גם הן אסורות בהריון כי אין מספיק נתונים על בטיחות התינוק.